La Sinapsis
COMUNICACIÓN CELULAR
La comunicación celular se ha clasificado en función de la distancia que existe entre la molécula señal o ligando y el lugar donde se encuentra la célula receptora. En animales, las señales químicas que utilizan las células para su comunicación pueden ser clasificadas en tres tipos de señales celulares: endocrinas, paracrinas y autocrinas. Además, existe el traspaso de información directa de moléculas de una célula a la célula adyacente a través de 'uniones celulares' o GAP. El mecanismo por el cual el tejido blanco reconoce a una señal química, como por ejemplo una hormona, es por la presencia de receptores específicos para cada hormona. Dependiendo de la localización de los receptores es posible distinguir dos mecanismos de acción de estas señales químicas. En los casos en que la activación de la célula blanco es mediada por la unión de la señal química a receptores específicos localizados en la membrana plasmática, el efecto se traduce en la formación de segundos mensajeros o intermediario hormonal. En el caso particular del sistema nervioso la comunicación entre neuronas, células especializadas de este tejido, se realiza a través de una sinapsis.
La existencia de organismos multicelulares, en los que cada una de las células individuales debe cumplir con sus actividades de acuerdo con los requerimientos del organismo como un todo, exige que las células posean un sistema de generación, transmisión, recepción y respuesta de una multitud de señales que las comuniquen e interrelacionen funcionalmente entre sí. Estas señales que permiten que unas células influyan en el comportamiento de otras son fundamentalmente químicas.
Comunicación endocrina
En la comunicación endocrina, las moléculas señalizadoras (hormonas) son secretadas por células endocrinas especializadas y se transportan por un conducto común, actuando sobre células diana localizadas en lugares alejados del organismo. Los animales producen más de 50 hormonas distintas por las glándulas endocrinas. La comunicación endocrina se lleva a cabo en las células somáticas.
Comunicación paracrina
La comunicación paracrina es la que se produce entre células que se encuentran relativamente cercanas (células vecinas), sin que para ello exista una estructura especializada como una sinapsis, siendo una comunicación local. La comunicación paracrina se realiza por determinados mensajeros químicos peptídicos como citocinas, factores de crecimiento, neurotrofinas o derivados del ácido araquidónico como prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos. También por histamina y otros tipos.
Comunicación autocrina
La comunicación autocrina o auto comunicación es la que establece una célula consigo misma. Este tipo de comunicación es la que establece la neurona presináptica al captar ella misma en sus receptores celulares, los neurotransmisores que ha vertido en la sinapsis, para así dejar de secretarlos o recaptarlos para reutilizarlos. Muchas células en crecimiento como las células del embrión o las células cancerosas producen factores de crecimiento y los receptores para esos mismos factores de crecimiento y así perpetuar su proliferación, controlada en el caso del embrión y descontrolada en el caso del cáncer.
Comunicación yuxtacrina
Es la comunicación por contacto con otras células o con la matriz extracelular, mediante moléculas de adhesión celular. La adhesión entre células homólogas es fundamental para el control del crecimiento celular y la formación de los tejidos, entre células heterólogas es muy importante para el reconocimiento que realiza el sistema inmune. La comunicación yuxtacrina se realiza entre otros mecanismos por medio de las uniones celulares como las uniones gap. Estas en otras palabras se realizan mediante Uniones Celulares
Comunicación nerviosa
La comunicación nerviosa o neurotransmisión es un tipo especial de comunicación celular electroquímica, que se realiza entre las células nerviosas. En la neurotransmisión el flujo de información eléctrica recorre la dendrita y el axón de las neuronas en una sola dirección, hasta alcanzar la sinapsis, donde en esa hendidura que separa ambas neuronas, la neurona presináptica segrega unas sustancias químicas llamadas neurotransmisores que son captadas por receptores de membrana de la neurona postsináptica, que transmite y responde a la información. Existen otras dos variedades de comunicación nerviosa que son:
La neuro secreción o comunicación neuroendocrina, donde una neurona vierte una hormona a la circulación sanguínea para alcanzar a un órgano blanco distante.
La comunicación neuromuscular, donde las neuronas motoras transmiten el impulso nervioso de contracción a las células musculares a través de una estructura semejante a la sinapsis llamada placa motora.
Las neuronas se comunican entre sí en las uniones llamadas sinapsis. En una sinapsis, una neurona envía un mensaje a una neurona blanco: otra célula.
La mayoría de las sinapsis son químicas, las cuales se comunican con mensajeros químicos. Otras sinapsis son eléctricas, en ellas los iones fluyen directamente entre células.
En una sinapsis química, un potencial de acción provoca que la neurona presináptica libere neurotransmisores. Estas moléculas se unen a receptores en la célula postsináptica y modifican la probabilidad de que esta dispare un potencial de acción.
Así como un viaje de miles de millas comienza con un solo paso, la compleja vía de señalización dentro de una célula empieza con un solo suceso clave: la unión de una molécula señalizadora, o ligando, a la molécula que lo recibe o receptor.
Los receptores y ligandos son de muchas formas, pero todos tienen algo en común: vienen en pares combinados en los que un receptor solo reconoce uno o algunos ligandos específicos y un ligando que solo se une a uno o algunos receptores diana. La unión del ligando al receptor cambia su forma o actividad, lo que le permite transmitir una señal o producir directamente un cambio dentro de la célula.
Ahora bien, estos receptores para ejercer muchos de sus efectos se comunican con enzimas que generan señales en el interior celular. Estas señales son sustancias que se forman por la acción catalítica de las enzimas. Si a la hormona se le llama mensajero, a la señal intracelular se le ha llamado segundo mensajero. Al proceso que se lleva a cabo desde el momento de la activación del receptor hasta la formación del segundo mensajero se le llama transducción, porque es la transformación de un tipo de señal en otra; es decir, de señal extracelular a señal intracelular. Estos segundos mensajeros son los encargados de iniciar una serie de eventos que conducen a la propagación intracelular de la señal y finalmente a los efectos fisiológicos que conocemos. Pasemos ahora a ver dos de los sistemas de transducción mejor conocidos.
SINAPSIS QUIMICA
En la transmisión química ocurre la liberación de mensajeros químicos conocidos como neurotransmisores. Los neurotransmisores llevan información de la neurona presináptica o emisora, a la célula postsináptica o receptora.
Las sinapsis generalmente se forman entre las terminales nerviosas —terminales axónicas— de la neurona emisora y el cuerpo celular o las dendritas de la neurona receptora.
Esquema de la transmisión sináptica. Un potencial de acción viaja por el axón de la célula presináptica o emisora, y llega a múltiples terminales axónicas que ramifican del axón. La terminal axónica es adyacente a la dendrita de la célula postsináptica o receptora. Este lugar de estrecha conexión entre axón y dendrita es la sinapsis.
Un solo axón puede tener múltiples ramificaciones, lo que le permite hacer sinapsis con varias células postsinápticas. Del mismo modo, una sola neurona puede recibir miles de entradas sinápticas de muchas neuronas presinápticas o emisoras diferentes.
Dentro de la terminal axónica de una célula emisora hay muchas vesículas sinápticas. Estas son esferas membranosas llenas de moléculas de neurotransmisor. Hay un pequeño espacio entre la terminal axónica de la neurona presináptica y la membrana de la célula postsináptica, este espacio se llama espacio sináptico.
Imagen que muestra la terminal axónica de la célula presináptica que contiene vesículas sinápticas con neurotransmisores. En la superficie exterior de la terminal axónica hay canales de calcio activados por voltaje. En el otro extremo del espacio sináptico hay una célula postsináptica cuya superficie está cubierta de receptores (canales iónicos activados por ligando) para el neurotransmisor.
Cuando un potencial de acción, o impulso nervioso, llega a la terminal axónica, acciona canales de calcio activados por voltaje en la membrana celular. El C+2, que está mucho más concentrado fuera de la neurona que dentro, entra a la célula. El Ca +2 permite que las vesículas sinápticas se fundan con la membrana de la terminal axónica, con lo que se liberan los neurotransmisores en el espacio sináptico.
Las moléculas de neurotransmisor se difunden por el espacio sináptico y se unen a las proteínas receptoras en la célula postsináptica. La activación de los receptores postsinápticos provoca la apertura o cierre de canales iónicos en la membrana celular. Esto puede ser despolarizante —el interior de la célula se vuelve más positivo— o hiperpolarizante —el interior de la célula se vuelve más negativo— según qué iones participen.
En algunos casos, estos efectos sobre el comportamiento del canal son directos: el receptor es un canal iónico activado por iones, como en el diagrama anterior. En otros casos, el receptor no es un canal iónico, pero activa canales iónicos mediante una vía de señalización. Revisa el artículo sobre neurotransmisores y receptores para obtener más información.
Sinapsis eléctricas
En las sinapsis eléctricas, a diferencia de las sinapsis químicas, existe una conexión física directa entre la neurona presináptica y la neurona postsináptica. Esta conexión toma la forma de un canal llamado unión en hendidura, que permite que la corriente —los iones— fluyan directamente de una célula a otra.
Sinapsis eléctrica que muestra célula presináptica, unión en hendidura, célula postsináptica y movimiento de iones positivos de la célula presináptica hacia la célula postsináptica.
Crédito de la imagen: basada en una imagen similar de Pereda^22squared, Figura 1
Las sinapsis eléctricas transmiten señales con mayor velocidad que las sinapsis químicas. Algunas sinapsis son eléctricas y químicas. En estas sinapsis, la respuesta eléctrica ocurre antes que la respuesta química.
Son rápidas, lo que podría ser importante, por decir algo, en un circuito que ayuda a un organismo a escapar de un depredador. Además, las sinapsis eléctricas permiten la actividad sincronizada de grupos de células. En muchos casos, pueden llevar corriente en ambas direcciones, de forma que la despolarización de la neurona postsináptica producirá la despolarización de la neurona presináptica. ¡Esto parece que modifica un poco las definiciones de pre- y postsináptico!
A diferencia de las sinapsis químicas, las sinapsis eléctricas no pueden convertir una señal excitatoria de una neurona en una señal inhibitoria en otra. En términos más generales, carecen de la versatilidad, flexibilidad y capacidad de modulación de señales que vemos en las sinapsis químicas.
Tipos de receptores
Los receptores son de muchos tipos, pero pueden dividirse en dos categorías principales: receptores intracelulares, que se encuentran dentro de la célula (en el citoplasma o en el núcleo) y receptores de la superficie celular, que se localizan en la membrana plasmática.
Receptores intracelulares
Los receptores intracelulares son proteínas receptoras que se encuentran al interior de la célula, generalmente en el citoplasma o en el núcleo. En la mayoría de los casos, los ligandos de los receptores intracelulares son moléculas pequeñas e hidrofóbicas (que odian el agua), ya que deben poder cruzar la membrana plasmática para alcanzar a sus receptores. Por ejemplo, los receptores principales de las hormonas esteroideas hidrofóbicas, como las hormonas sexuales estradiol (un estrógeno) y testosterona, son intracelulares.
Cuando una hormona entra a una célula y se une a su receptor, hace que este cambie de forma, lo que permite que el complejo receptor-hormona entre al núcleo (si no se encontraba ya ahí) y regule la actividad génica. La unión de la hormona expone regiones del receptor que pueden unirse a secuencias específicas del ADN. Estas secuencias se encuentran junto a ciertos genes en el ADN celular y, cuando el receptor se une ellas, altera sus niveles de transcripción.
Muchas vías de señalización, que involucran tanto receptores intracelulares como de superficie celular, producen cambios en la transcripción de los genes. Sin embargo, los receptores intracelulares son únicos porque provocan dichos cambios de manera directa, al unirse al ADN y alterar la transcripción por sí mismos.
Receptores de superficie celular
Los receptores de superficie celular son proteínas ancladas a la membrana que se unen al ligando en la parte exterior de la célula. En este tipo de señalización, el ligando no necesita cruzar la membrana plasmática. De este modo, muchos tipos de moléculas (incluyendo a las grandes moléculas hidrofílicas “que aman el agua”) pueden actuar como ligandos.
Un receptor de superficie celular típico tiene tres diferentes dominios o regiones proteicas: un dominio extracelular (“fuera de la célula”) que se puede unir al ligando, un dominio hidrofóbico que se extiende a través de la membrana y un dominio intracelular (“dentro de la célula”) que transmite la señal. El tamaño y la estructura de estas regiones puede variar mucho de acuerdo al tipo de receptor y la región hidrofóbica puede constar de varios tramos de aminoácidos que entrecruzan la membrana.
GPCR con siete dominios transmembrana. El extremo N-terminal está fuera de la célula y extremo C-terminal está dentro.
Existen muchos tipos de receptores de superficie celular, pero aquí solo veremos tres tipos comunes: canales de iones activados por ligando, receptores acoplados a proteínas G y receptores tirosina-quinasa.
Canales iónicos activados por ligando
Los canales iónicos activados por ligando son canales de iones que abren en respuesta a la unión de un ligando. Para formar un canal, este tipo de receptores de superficie celular tiene una región que atraviesa la membrana con un canal hidrofílico (que ama el agua) en medio. El canal permite que los iones crucen la membrana sin tener que tocar el centro hidrofóbico de la bicapa de fosfolípidos.
Cuando un ligando se une a la región extracelular del canal, la estructura de la proteína cambia de tal manera que los iones de un tipo en particular, como el Ca2+ o el Cl− pueden pasar a través de él. En algunos casos sucede, al contrario: el canal generalmente está abierto y la unión del ligando hace que se cierre. Los cambios en los niveles de iones dentro de la célula pueden cambiar la actividad de otras moléculas, como las enzimas que se unen a iones y los canales sensibles a voltaje, para generar una respuesta. Las células nerviosas, o neuronas, tienen canales activados por ligando que se unen a neurotransmisores.
Receptores acoplados a proteína G
Los receptores acoplados a proteína G (GPCR) son una gran familia de receptores de superficie celular que comparten una estructura y métodos de señalización similares. Todos los miembros de la familia GPCR tienen siete segmentos de proteína diferentes que cruzan la membrana y transmiten señales dentro de la célula mediante un tipo de proteína llamada proteína G (ve más adelante para más detalles).
Los GPCR son diversos y se unen a muchos tipos de ligandos diferentes. Una clase particularmente interesante de GPCR son los receptores olfativos (de olor). Hay alrededor de 800800800 de ellos en los humanos y cada uno se une a su propia "molécula de olor", como un químico particular en un perfume o cierto compuesto producido por el pescado en descomposición, y produce una señal que se envía al cerebro, ¡lo que nos hace percibir los olores.
Cuando su ligando no está presente, el receptor acoplado a proteína G espera inactivo en la membrana plasmática. En algunos tipos de GPCR el receptor inactivo ya se encuentra unido a su blanco señalizador, una proteína G.
Las proteínas G son de diferentes tipos, pero todas se unen al nucleótido trifosfato de guanosina (GTP), al que pueden degradar (hidrolizar) para formar GDP. Una proteína G unida a GTP está activa o "encendida", mientras que, si está unida a un GDP, estará inactiva o "apagada". Las proteínas G que se asocian a GPCR son de un tipo compuesto por tres subunidades conocido como proteínas G heterotriméricas. Cuando se unen a un receptor inactivo, están en su forma "apagada" (unidas a un GDP).
Sin embargo, la unión con un ligando cambia el panorama: el GPCR se activa y hace que la proteína G cambie el GDP por GTP. La proteína G activada se divide en dos piezas (una de ellas se denomina subunidad α, la otra consiste de las subunidades β y γ), que se separan del GPCR. Las subunidades pueden interactuar con otras proteínas, lo que desencadena una vía de señalización que conduce a una respuesta.
Finalmente, la subunidad α hidroliza el GTP a GDP, lo que inactiva la proteína G. Luego la proteína G inactiva se reensambla como una unidad de tres partes asociada al GPCR. La señalización celular que utiliza receptores asociados a proteína G es cíclica y puede repetirse una y otra vez en respuesta a la unión con el ligando.
Los receptores acoplados a proteína G tienen diferentes funciones en el cuerpo humano y la alteración de la señalización por GPCR puede provocar enfermedades.
Receptores tirosina-quinasa
Los receptores ligados a enzimas son receptores de superficie celular con dominios intracelulares asociados a una enzima. En algunos casos, el dominio intracelular del receptor es realmente una enzima que puede catalizar una reacción. Otros receptores asociados a enzimas tienen un dominio intracelular que interactúa con una enzima.
Los receptores tirosina quinasa (RTK) son una clase de receptores ligados a enzimas que se encuentra en humanos y muchas otras especies. Una quinasa es una enzima que transfiere grupos fosfato a una proteína o molécula diana, y un receptor de tirosina quinasa transfiere grupos fosfato específicamente al aminoácido tirosina.
En un ejemplo típico, las moléculas señalizadoras se unen primero a los dominios extracelulares de dos receptores tirosina quinasa vecinos. Los dos receptores se unen o dimerizan. Entonces los receptores pegan fosfatos a sus tirosinas en los dominios intracelulares de cada uno de ellos. La tirosina fosforilada puede transmitir la señal a otras moléculas en la célula.
En muchos casos, los receptores fosforilados sirven como una plataforma de acoplamiento para otras proteínas que tienen dominios de unión específica. Varias proteínas tienen este tipo de dominios y, cuando una de ellas se une al receptor, puede iniciar una cascada de señalización corriente abajo que genera una respuesta celular.
Los receptores tirosina-quinasa son cruciales para muchos procesos de señalización en seres humanos. Por ejemplo, se unen a factores de crecimiento, moléculas señalizadoras que promueven la división y supervivencia celulares. Entre los factores de crecimiento se encuentran el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), que participa en la sanación de heridas, y el factor de crecimiento nervioso (NGF), cuya provisión regular es necesaria para mantener vivos a ciertos tipos de neuronas. Debido a su función en la señalización por factor de crecimiento, los receptores tirosina-quinasa son esenciales en el cuerpo, pero su actividad debe mantenerse en equilibrio: los receptores de factor de crecimiento demasiado activos se asocian son algunos tipos de cáncer.
Los segundos mensajeros
Son moléculas mediadoras del efecto de la sustancia neuro activa liberada en la sinapsis química. Una vez que la sustancia neuro activa ha sido liberada en la sinapsis y se ha unido a sus receptores específicos situados en la membrana postsináptica, existen diversos mecanismos por los que esta sustancia neuro activa ejerce su efecto. El caso más sencillo es aquél en el que los receptores postsinápticos están acoplados a un canal iónico, es decir, la propia molécula receptora forma en el centro un poro o canal iónico, de forma que cuando la sustancia neuro activa se une a estos receptores, hay un cambio en la conformación de la molécula que abre el canal iónico y permite el paso de iones específicos a través de la membrana. El intercambio iónico entre ambos lados de la membrana, como puede suponerse, produce cambios en el potencial de membrana de la neurona postsináptica que reciben el nombre de potenciales postsinápticos. Estos cambios representan el efecto que ha ejercido la sustancia neuro activa en la neurona postsináptica. Sin embargo, en el caso de que la sustancia neuro activa utilice un sistema de segundo mensajero (uno de los más habituales es el AMP cíclico), el mecanismo es algo más complicado. En este caso, la unión de la sustancia neuro activa a sus receptores postsinápticos desencadena una serie de reacciones químicas cuyo objetivo es la síntesis de una molécula que es el segundo mensajero y esta molécula es la que ejerce el efecto de la sustancia neuro activa, es decir, actúa como molécula mediadora. Es un paso intermedio. La síntesis de ese segundo mensajero se realiza en el interior celular de la neurona postsináptica e implica la activación de una serie de enzimas que van a participar en la formación de esa molécula y que serán diferentes en función del segundo mensajero de que se trate. Una vez sintetizado el segundo mensajero pueden ocurrir diferentes fenómenos, el más sencillo, es que el segundo mensajero se una a proteínas situadas en la membrana postsináptica (proteínas G) y produzca la apertura de canales iónicos, cambiando el potencial de membrana de esa neurona. Este es un efecto del segundo mensajero mediado por su acción en la membrana postsináptica. Sin embargo, pueden ocurrir otros fenómenos diferentes mediados por la acción del segundo mensajero en el citoplasma o el núcleo celular, por ejemplo, alterando la síntesis de proteínas o la actividad de determinadas enzimas, produciendo efectos a medio o largo plazo y no tan inmediatos como son los cambios del potencial de membrana.
Fuente:
1. Guyton. Tratado de Fisiología Médica. Ed. Mosby, 2011. 12a edición. ISBN: 9788480868198.
2. Kim Barrett. Fisiología Humana. Ed. McGraw-Hill, 2010. 23a edición. ISBN: 9786071503053.
3. Silverton. Fisiología Humana. Ed. Panamericana, 2008. 4a edición. ISBN: 9789500619820.
4. Boron, F. Medical Physiology. Ed. Elsevier, 2009. eth ed. Idioma inglés. ISBN: 9780808923336.
5. Druker Colin, René. Fisiología Médica. Editorial Manual Moderno, México, 2005. ISBN: 9707290602.
Dr. Víctor H. Loo A.
Psiquiatría Infantil y de la Adolescencia