Patología genética

   Heredar una enfermedad, afección o rasgo depende del tipo de cromosoma afectado (autosómico o cromosoma sexual). También depende de si el rasgo es dominante o recesivo. Un solo gen anormal en uno de los primeros 22 cromosomas no sexuales (autosómicos) de cualquiera de los padres puede causar un trastorno autosómico.

    Herencia de gen único (Mendeliana).

    Los trastornos de gen único se producen por mutaciones en un solo gen, la herencia de los mismos depende de las Leyes de segregación y variedad independiente de Mendel. Un gen autosómico es el que se lleva en uno de los autosomas (cromosoma 1 a 22, en pares en cada célula), en tanto que un gen ligado a X es el que se encuentra en el cromosoma X. 

    Los alelos son versiones específicas de un gen de un individuo. Para un gen autosómico, un individuo tendrá dos copias de ese gen o dos alelos. Si una copia tiene una mutación, se define como alelo mutante. El genotipo es la composición genética de un individuo. El fenotipo es el efecto de la constitución genética. Para visualizar la herencia de trastornos de gen único es una familia, a menudo es necesario elaborar un árbol genealógico.

   Herencia autosómica dominante.

   Herencia dominante quiere decir que un gen anormal de uno de los padres puede causar la enfermedad, aunque el gen compatible del otro padre sea normal. El gen anormal domina. La enfermedad autosómica dominante también puede ocurrir como una nueva afección en un niño cuando ninguno de los padres tiene el gen anormal. Un padre con una afección autosómica dominante tiene un 50% de probabilidades de tener un hijo con la enfermedad. Esto es válido para cada embarazo. Significa que el riesgo de cada niño para la enfermedad no depende de si su hermano la padece. Los niños que no heredan el gen anormal no tendrán ni transmitirán la enfermedad. Si a alguien se le diagnostica una enfermedad autosómica dominante, a los padres también se los debe examinar para buscar el gen anormal. Ejemplos de trastornos autosómicos dominantes abarcan la enfermedad de Huntington y laneurofibromatosis-1.

    La herencia autosómica dominante es un modelo de herencia en el cual el individuo afectado porta una copia de un alelo mutante y una de un alelo normal. Los afectados por una enfermedad autosómica dominante tienen una de dos probabilidades, o 50%, de transmitir la mutación a toda su descendencia. Es necesario recordar que muchas enfermedades autosómicas dominantes empiezan con una mutación nueva en la persona en sí, de modo que sus padres podrían no estar afectados, en cuyo caso, el riesgo de recurrencia para los padres se relaciona con el riesgo de mosaicismo de la línea germinal. El mosaicismo de línea germinal explica que si un individuo tiene un hijo con una enfermedad genética, pero no porta la mutación que la causa, existe el riesgo de que sea portador de un grupo de células de línea germinal (óvulos o espermatozoides) mutantes que podrían evolucionar y producir otro hijo con la misma enfermedad.

    Herencia autosómica recesiva.

    Los genes vienen en pares. Un gen en cada par proviene de la madre y el otro del padre. La herencia recesiva significa que ambos genes de un par deben ser anormales para causar la enfermedad. Las personas con sólo un gen defectuoso en el par se consideran portadoras; sin embargo, les pueden transmitir el gen anormal a sus hijos.

    En ésta, ambas copias del gen deben albergar mutaciones para que se produzca la enfermedad, lo cual suele ocurrir cuando ambos padres son portadores, con una copia normal y una copia mutada del gen, y cada uno de ellos transmite su gen defectuoso a un hijo. El riesgo de tener un hijo con una enfermedad autosómica recesiva si ambos padres son portadores es de uno en cuatro, o 25%.

    Así, para un niño nacido de una pareja en la que ambos portan el gen (pero no tienen signos de la enfermedad), el resultado esperado para cada embarazo es:

• Un 25% de probabilidades de que el niño nazca con dos genes normales (normal).

• Un 50% de probabilidades de que el niño nazca con un gen normal y otro anormal (portador, sin la enfermedad).

• Un 25% de probabilidades de que el niño nazca con dos genes anormales (en riesgo de padecer la enfermedad).

Nota: estos resultados no significan que los hijos definitivamente vayan a ser portadores o a estar gravemente afectados.

    Trastornos ligados a X.

    La herencia de una enfermedad, afección o rasgo específicos depende del tipo de cromosoma afectado (cromosomas autosómicos o sexuales). También depende de si el rasgo es dominante o recesivo. Las enfermedades ligadas al sexo se heredan a través de uno de los cromosomas sexuales (el cromosoma X o Y).

    Se producen por mutaciones en los genes del cromosoma X. Las mujeres tienen dos cromosomas X, y los varones uno X y uno Y. Para que se conserve el equilibrio cromosómico en una mujer, un cromosoma X se torna activo en cada célula; en general, es aleatorio cuál de ellos se mantiene inactivo. El cromosoma Y contiene pocos genes y escasa homología con el X, por tanto, un varón tiene copia única de casi todos los genes de este último. En una enfermedad recesiva ligada a X, una mujer con una mutación en un gen del cromosoma X muestra pocos efectos fenotípicos, o ninguno, pues tiene una segunda copia funcional, a diferencia de un varón con la misma mutación, puesto que carece de copia funcional. Las mujeres que portan un trastorno recesivo ligado a X pueden mostrar signos y síntomas de un trastorno ligado a X, casi siempre porque al desactivarse X, 50% de los núcleos de sus células contiene el cromosoma X activo con el gen mutado.

    Para un trastorno dominante ligado al cromosoma X: si el padre porta el gen anormal X, todas sus hijas heredarán la enfermedad y ninguno de sus hijos varones la padecerá. Esto es porque las hijas siempre heredan el cromosoma X de su padre. Si la madre porta el gen anormal X, la mitad de sus hijos (hijas e hijos) heredarán la tendencia a la enfermedad.

    Por ejemplo, si hay cuatro hijos (dos varones y dos mujeres) y la madre está afectada (ella tiene un cromosoma X anormal y tiene la enfermedad), pero el padre no tiene el gen X anormal, las probabilidades esperadas son:

• Dos hijos (una mujer y un varón) tendrán la enfermedad.

• Dos hijos (una mujer y un varón) no tendrán la enfermedad.

    Si hay cuatro hijos (dos mujeres y dos varones) y el padre está afectado (tiene un X anormal y tiene la enfermedad), pero la madre no, las probabilidades esperadas son:

• Dos niñas tendrán la enfermedad.

• Dos niños no tendrán la enfermedad.

Estas probabilidades no significan que los niños que hereden el cromosoma X anormal mostrarán síntomas graves de la enfermedad.

    Herencia no mendeliana

    Herencia mitocondrial.

    Las mitocondrias se heredan exclusivamente de la madre; cada una tiene un genoma que mide aproximadamente 16.5 kb, de modo que si una enfermedad que se hereda a través del genoma mitocondrial puede afectar a uno u otro sexo, sólo las madres afectadas la transmiten. La mutación puede ser homoplásmica, que afecta a todas las mitocondrias de una célula, o heteroplásmica, que sólo afecta a una proporción. En caso de heteroplasma, los efectos fenotípicos variarían según la proporción de mitocondrias que tuvieran la mutación en cada célula, y en qué tejidos.

    Impronta.

    Los genes con impronta son los que se expresan de manera diferencial, dependiendo de que se hereden de la madre o del padre; sólo ciertos genes de ciertas regiones cromosómicas la tienen. Por ejemplo, sólo la copia heredada de la madre del gen UBE3A del cromosoma 15 está activa, y si un niño no hereda una copia funcional de su madre, padecerá del síndrome de Angelman. El gen podría ser desactivado por una mutación o deleción puntual, o bien podría ocurrir una transmisión poco común de cormosomas, de modo que el niño heredará dos cromosomas 15 de su padre, pero ninguno de su madre (disomía uniparental paterna).

    Codificación para una proteína

    Los genes constan de varios componentes; torrente arriba se encuentran elementos reguladores que pueden incrementar o disminuir su expresión (aumentadores o silenciadores). El promotor es el sitio de unión para proteínas que inician la transcripción. Torrente abajo a partir del promotor, un gen consta de muchos exones, que contienen la secuencia de ADN que codifica para la proteína, e intrones que no lo hacen. La producción de proteína a partir de un gen implica los procesos de transcripción, empalme y traducción.

• Transcripción. Un factor de transcripción se une con el promotor y un único filamento de RNA se sintetiza mediante la secuencia de ADN, a manera de plantilla. La estructura del RNA es similar a la del ADN, con diferencias menores, pues la estructura de fosfato azúcar contiene ribosa en lugar de desoxirribosa, y la base de tiamina (T) es sustituida por la de uracilo (U), de modo que en el RNA, el uracilo forma pares con la adenina (A).

• Empalme. El RNA mensajero (mRNA) primario que se sintetiza se empalma para eliminar las secuencias intrónicas, lo cual resulta un mRNA maduro. Hay secuencias de reconocimiento de empalme específicas, y cada intrón empieza con una secuencia GT y termina con una AG.

• Traducción. El mRNA es trasladado al ribosoma en el citoplasma, donde se traduce en polipéptido. Cada tres bases (o codón) de la molécula de mRNA codifican para un aminoácido o una detención. Los RNA de transferencia transportan los aminoácidos al péptido que se está ensamblando. La traducción empieza en un codón de inicio, que siempre es AUG y codifica para metionina, y cesa cuando se llega a un UAA, UAG o UGA. A continuación, el polipéptido pasa por una modificación posterior a la traducción y se transporta hacia su lugar de función, como proteína madura. La cantidad de polipéptidos que se produce depende de muchos factores, entre otros, el índice de transcripción y empalme del mRNA, la estabilidad del mRNA y la estabilidad de la proteína producida.

    Mutaciones

    Cualquier cambio de la secuencia de ADN que incida en el proceso de transcripción, empalme o traducción, afectará la producción de proteína. Una enfermedad que cause una mutación, puede ser deleción de un gen entero, deleción de una parte del gen o cambio de una base única. Cuando se considera el efecto de una mutación, es importante encontrar cómo afectará los procesos de transcripción, empalme, traducción y modificación postraduccional de una proteína.