Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS)

Los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS) dada sus características y su efecto sobre el sistema de neurotransmisores logran cambios en la personalidad; cambios como disminución en las experiencias emocionales negativas y mayor capacidad en la conducta de afiliación, tanto en sujetos deprimidos como en los que no lo están. 

Los antidepresivos como los ISRS, son los psico fármacos esenciales en el tratamiento del trastorno depresivo, trastorno distímico y el trastorno bipolar. Se utilizan también en los trastornos orgánicos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, tensión premenstrual, las manifestaciones vasomotoras de la menopausia y en el tratamiento del trastorno límite de la personalidad.

Los ISRS surgen a partir de observaciones de los efectos de la clorimipramina (antidepresivo tricíclico), que tiene buen efecto antidepresivo y es capaz de bloquear la recaptura de serotonina en el botón presináptico, evitando su principal vía de destrucción por la monoaminooxidasa (MAO) mitocondrial y facilitando que una mayor cantidad de esta sustancia esté disponible en el corredor sináptico, lo que incrementa el efecto serotoninérgico sobre el receptor postsináptico.

Las neuronas serotoninérgicas se encuentran principalmente en los núcleos del rafé medio en el tallo cerebral, desde el bulbo hasta el mesencéfalo. Sus funciones incluyen regular la vigilia, las conductas emocional y sexual, la ingesta y el vómito; también participa en la percepción del dolor y el tono muscular.

El psico fármaco que tiene mayor potencialidad inhibitoria de la recaptura de serotonina es la paroxetina, o sea, con menor concentración del compuesto se obtiene su efecto; el más específico o selectivo es el citalopram, ya que proporcionalmente requiere menos cantidad para inhibir la recaptura de serotonina que para el resto de los neurotransmisores.

Los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS) se denominan así por su capacidad de bloquear la recaptura de la serotonina en el nivel de los receptores presinápticos 1A, 2C y 3C (5-HT1A, 5-HT2C y 5-HT3C), aumentando la neurotransmisión de serotonina en este sistema, lo que da por resultado el efecto antidepresivo con mejoría clínica en 2 a 3 semanas. También se les atribuye mecanismo de acción en los sistemas de hormonas sexuales y en el factor de crecimiento neuronal derivado del cerebro (BDNF). 

La activación inicial de los autorreceptores 5-HT1A presinápticas, cuya función es inhibitoria, atenúa la liberación de serotonina por las neuronas, debiendo transcurrir varias semanas para que estos autorrecptores se desensibilicen, y permitan el incremento en la neurotransmisión responsable de la mejoría clínica.

Los receptores 5-HT2 acoplados a la proteína G inducen una cascada de efectos bioquímicos que producen efectos celulares diversos. Estos receptores aumentan su sensibilidad (upregulation) cuando se expone a antagonistas serotoninérgicos y disminuyen su sensibilidad (downregulation) con la exposición a los agonistas. 

Por otro lado, la hiperfagia y la hipersomnia son reguladas por el receptor 5-HT2C, relación presente en la fisiopatología de la tensión premenstrual, sobre todo durante la fase lútea del ciclo menstrual cuando la progesterona y los estrógenos alcanzan sus niveles séricos más altos, no requiriendo un periodo de latencia como ocurre en el tratamiento de la depresión; su potencia para inhibir la noradrenalina y la dopamina es mínima en comparación con la de los antidepresivos tricíclicos, ya que no interfieren con los demás neurotransmisores y tienen, por tanto, menos efectos colaterales.

El BDNF es un péptido neurotrófico crítico para la supervivencia neuronal, el crecimiento axonal y la plasticidad cerebral. Sus niveles se modifican en función del estrés y, por lo mismo, de los niveles de cortisol. Se ha confirmado que, aun durante la eutimia, los pacientes deprimidos tienen niveles bajos de este neuropéptido, al igual que los pacientes con trastorno bipolar I y II. El tratamiento con antidepresivos y con terapia electroconvulsiva aumenta el nivel de el BDNF y de otros fármacos neurotróficos.

El grupo de los ISRS tiene un efecto mínimo o carece de capacidad anticolinérgica muscarínica, antihistamínica H1 y H2, y alfa-1-antiadrenérgica, lo que los hace diferir significativamente de los antidepresivos tricíclicos, ya que no incluyen los efectos colaterales sobre estos receptores.

Psico fármacos ISRS:

Fluoxetina. Único aprobado por la FDA para tratar la depresión en los niños de 8 años de edad y mayores, y es eficaz en la prevención de recaídas en el tratamiento de mantenimiento.

Sertralina. Ha sido aprobada por la FDA para tratar el trastorno obsesivo-compulsivo en los niños, pero no para la depresión.

Fluvoxamina. Está aprobada por la FDA para tratar el trastorno obsesivo-compulsivo en los niños, pero no para la depresión en niños y adolescentes. En clínica se utiliza fluvoxamina en niños y adolescentes deprimidos que también sufren trastorno obsesivo compulsivo.

Paroxetina. No está aprobada por la FDA para ninguna indicación en los niños. En junio de 2003, la FDA recomendó no utilizar paroxetina para tratar el trastorno depresivo mayor en los niños y adolescentes por su relación riesgo-beneficio desfavorable.

Citalopram. No está aprobado por la FDA para ninguna indicación en los niños.

Venlafaxina. Mecanismo dual inhibiendo tanto la recaptura de serotonina como de norepinefrina sin antagonizar en forma importante otros sistemas de neurotransmisores. No está aprobada por la FDA para ninguna indicación en niños y adolescentes.

Duloxetina. Mecanismo dual inhibiendo tanto la recaptura de serotonina como de norepinefrina sin antagonizar en forma importante otros sistemas de neurotransmisores. No está aprobada por la FDA para ninguna indicación en niños y adolescentes.

Anfebutamona. Mecanismo dual inhibiendo tanto la recaptura de serotonina, norepinefrina y dopamina. No está aprobada por la FDA para ninguna indicación en niños y adolescentes.

ADVERTENCIA: Los ISRS no deben coadministrarse con un IMAO y dejar pasar por lo menos cinco semanas para prescribir el otro medicamento, ya que pueden provocar el síndrome serotoninérgico con desenlace fatal. También es posible que desencadenen hiponatremia en ancianos con síndrome de inapropiada secreción de la hormona antidiurética, que posteriormente puede provocar estados confusionales, crisis convulsivas, coma y muerte.

Efectos secundarios de los ISRS.

Los efectos secundarios de los ISRS son bastantes similares, dependen de la dosis y pueden desaparecer con el tiempo. efectos comunes son síntomas gastrointestinales, intranquilidad, sudoración, cefaleas, acatisia, equimosis, variaciones del apetito o del sueño y disfunción sexual.

Los ISRS pueden desencadenar un episodio maníaco o hipomaníaco e inducir "activación conductual", en la cual los pacientes se vuelven impulsivos, tontos, agitados y osados.

El síndrome serotoninérgico es una reacción potencialmente mortal asociada al uso de distintos medicamentos que aumentan la disponibilidad dela serotonina, entre los que se encuentran los ISRS. El síndrome serotoninérgico presenta la siguiente triada: 1. cambios en el estado mental (nerviosismo, confusión, agitación estupor o coma), 2. hiperactividad autonómica (diarrea, escalofríos, fiebre, sudoración, taquicardia, taquipnea, alteraciones en la presión arterial, hipertensión en casos moderados e hipotensión en los graves, dilatación pupilar, náusea y vómito) y, 3. anomalías neuromusculares (acatisisa, ataxia, rigidez, mioclonías, hiperreflexia, temblor e incoordinación motora y convulsiones). La leucocitosis, la elevación de la creatinfosfoquinasa y de las transaminasas, así como la acidosis metabólica también pueden observarse, aunque no frecuentemente.

La FDA ha adoptado una advertencia de "recuadro negro" (de extrema gravedad en el etiquetado de los medicamentos) que advierte que los antidepresivos pueden incrementar el riesgo de pensamiento y comportamiento suicida en niños y adolescentes con trastorno depresivo mayor, por lo que se deben mantener en estrecha vigilancia, especialmente importante durante las 4 primeras semanas de tratamiento, con una visita médica al menos cada semana por un mes, después cada 2 semanas en el siguiente mes, después según la indicación médica, con contacto adicional telefónico entre las consultas directas.

La suspensión brusca de los ISRS puede producir síntomas de abstinencia que remedan una recaída o una recurrencia de un episodio depresivo, por ejemplo la paroxetina.  

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