Inmunosupresión

    Autoinmunidad

    En algunas enfermedades el sistema inmunitario se enfoca contra antígenos propios expresados en los tejidos del organismo. Las alteraciones resultantes pueden ser mediados por cualquiera de las diversas formas de hipersensibilidad, pero casi siempre por el tipo 2, 3 o 4. La autorreactividad contra sí mismo se debe a alteraciones del fenómeno de tolerancia inmunitaria.



    Tolerancia inmunitaria

    Es un proceso activo que permite que el sistema inmunitario conserve su función protectora, pero evita que se reactive contra sí mismo, pues durante la generación de diversidad del repertorio inmunitario, los clones de las células T y B que detectan antígenos propios son eliminados de manera activa. La tolerancia se presenta durante la maduración de las células T en el timo y de las B en la médula ósea. Las células autorreactivas son eliminadas por apoptosis inducida por Fas, supresión activa, mediada por las células T, de respuesta autoinmunitaria o ausencia de inmunidad a las células T, merced a la cual las estimuladas por antígeno se inactivan a menos que ocurra coestimulación simultánea.

    La tolerancia puede desviarse mediante diversos mecanismo. La muerte celular inducida por activación se evita si fracasa la apoptosis inducida por FAS, fenómeno que parece incrementarse con la edad, conforme disminuye la eficiencia de la eliminación en el timpo. La anergia de células T se sortea si las células que, en circunstancias normales, no expresan moléculas coestimuladoras (como MHC clase II), son inducidas a que lo hagan. Así, la inducción en el páncreas de moléculas MHC clase II sobre las células Beta de los islotes de desencadena una respuesta inmunitaria contra antígenos propios de estas células, además de la inducción de eliminación de células B mediada tanto por células como por anticuerpos y diabetes mellitus tipo 1. El mimetismo molecular se presenta cuando un antígeno microbiano al cual queda expuesto el sujeto es tan similar a un antígeno propio que produce reactividad cruzada. En la cardiopatía reumática como consecuencia de una infección laríngea por ciertas cepas de estreptococos, el anticuerpo formado contra la bacteria muestra una reacción cruzada con el antígeno presente en la pared del corazón. El ataque resultante por los anticuerpos daña el miocardio y el endocardio, produciéndose una enfermedad valvular crónica y posibles secuelas de largo plazo que podrían poner en peligro la vida. En determinadas circunstancias, como en la exposición a la endotoxina de las bacterias gramnegativas, tiene lugar una activación policlonal y relativamente inespecífica de células B, las cuales pueden ser reactivas ante varios antígenos, incluídos antígenos propios.

    En la clínica aún queda por aclarar cómo se desvía la tolerancia inmunitaria en casi todas las enfermedades autoinmunitarias importantes.


    Enfermedad autoinmunitaria

    Las enfermedades autoinmunitarias específicas de un órgano o sistémicas se deben a trastornos de la tolerancia, con el consecuente daño a los tejidos. La respuesta autoinmunitaria puede ser humoral, mediada por células o casi siempre, por ambas. Los autoanticuerpos son mediadores de lesiones, pero también facilitan las valoraciones diagnósticas. La lesión del tejido derivada de una respuesta inmunitaria puede ser mediada por cualquiera de las reacciones de hipersensibilidad.

    Enfermedades autoinmunitarias. Específicas de órganos:
  • Diabetes mellitus tipo 1
  • Anemia perniciosa
  • Enfermedades de Graves
  • Hipotiroidismo
  • Enfermedad de Addison
  • Hepatitis autoinmunitaria

    Enfermedades autoinmunitarias. Enfermedad de sistemas múltiples:
  • Artritis reumatoide
  • Lupus eritematoso sistémico
  • Poliarteritis nodosa
  • Granulomatosis de Wegener
    Los daños hísticos mediados por hipersensibilidad tipo II en enfermedades autoinmunitarias se ejemplifica por la anemia hemolítica autoinmunitaria, en la cual se forman autoanticuerpos contra antígenos propios en la superficie de los eritrocitos. Los autoanticuerpos se unen a estos antígenos y se produce la activación local del complemento. Los eritrocitos pueden resultar lisados por la actividad lítica del complemento o fagocitados por fagocitos mononucleares en el bazo y el hígado; la fagocitosis aumenta por la presencia de anticuerpos y el componente C3b del complemento en la superficie de los eritrocitos. Al destruirse estos últimos, el paciente presenta los signos y síntomas de la anemia y, en general, con esplenomegalia derivada del incremento de la actividad fagocítica de las células mononucleares.

    En el SLE, el principal mecanismo de lesión de los tejidos es un mecanismo de hipersensibilidad de tipo 3. Con la sangre circulan complejos inmunitarios solubles formados por anticuerpos dirigidos contra el ácido nucléico propio, el antígeno relacionado y el ADN de doble filamento, los cuales se depositan en la microcirculación de tejidos clave, como la piel y las articulaciones, pero especialmente en los riñones. En estos sitios se activa el complemento, los neutrófilos; en situaciones de cronicidad, los tejidos son infiltrados por macrófagos, que desencadenan los daños.

    La cirrosis biliar primaria es un enfermedad progresiva crónica del hígado, que sin lugar a dudas es provocada por causas autoinmunitarias. Si bien hay anticuerpos contra las mitocondrias, el modelo de destrucción de los conductos biliares intrahepáticos es típico de la hipersensibilidad de tipo 4. Los linfocitos T autorreactivos dirigidos contra antígenos del epitelio de los conductos biliares desencadenan la activación de los macrófagos y de una respuesta granulomatosa. Con los granulomas se destruyen progresivamente los conductos biliares, se obstruye la secreción de bilis y se produce fibrosis, factores todos de cirrosis e insuficiencia hepática.

    La base del manejo médico de estos trastornos consiste en intentar suprimir la respuesta inmunitaria y la destrucción inflamatoria de los tejidos. Es importante conocer el tipo de reacción autoinmunitaria y de hipersensibilidad en que se basa la lesión hística para enfocar el tratamiento racional de las enfermedades autoinmunitarias.


    Inmunodeficiencia e inmunosupresión

    La inmunodeficiencia puede ser primaria o secundaria; las inmunudoficiencias primarias son anormalidades hereditarias relacionadas con fallas del desarrollo de los componentes del sistema inmunitario, en tanto que la inmunodeficiencia secundaria es el resultado de una enfermedad o de su tratamiento.


    Inmunodeficiencia primaria

    Son enfermedades raras que a menudo ponen en peligro la vida. La agammaglobulinemia ligada al cromosoma X es el más frecuente de estos trastornos, el cual se produce por falta de emisión de señales celulares y de maduración de las células B y fallas del reordenamiento del gen que codifica para cadenas ligeras que, en circunstancias normales, permite la formación de moléculas de inmunoglobulina. Son muy pocas las células B circulantes o no existen, además de que no se forman anticuerpos, y una vez que los anticuerpos maternos han declinado, el niño se torna susceptible a episodios recurrentes de infecciones bacterianas.

    El síndrome de Di George se debe a fallas del desarrollo del timo a partir de los arcos branquiales, generalmente como consecuencia de una deleción que afecta al cromosoma 22q11, de modo que no hay un microambiente idóneo para la maduración de las células T; da lugar a vulnerabilidad a infecciones por virus, hongos y parásitos, así como una propensión notoria a infecciones por microbacterias. En la deficiencia inmunitaria combinada grave, los componentes de las células tanto T como B del sistema inmunitario están defectuosos. Los afectados son susceptibles a toda una gama de microorganismos y suelen sucumbir a infecciones durante la lactancia. Se han demostrado varias anormalidades genéticas y diferentes modelos heredados en estos pacientes.


    Inmunodeficiencia secundaria

    La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) son una causa mundial frecuente de inmunodeficiencia secundaria. El VIH transmitido por la sangre o durante el coito puede infectar a las células T auxiliares con efectos nocivos en la capacidad de los afectados para montar una respuesta inmunitaria eficaz. Las células T auxiliares impulsan las respuestas tanto mediadas por células como humorales. Las personas con SIDA se tornan progresivamente susceptibles a una gama de infecciones con diversas consecuencias clínicas. Pueden presentar infecciones virales resistentes al tratamiento, como infecciones por citomegalovirus, así sueles ser infectadas por virus que favorecen la formación de tumores, por ejemplo, el virus del papiloma humano (VPH) que puede desarrollar carcinomas escamosos, el virus de Epstein-Barr (EBV) asociado a linfomas, y el virus del herpes humano 8 que origina sarcoma de Kaposi. También pueden resultar afectadas por microbacteriosis generalizada que a menudo carece de la formación de granulomas típicos. Por otra parte, son infestadas por protozoarios, por microorganismos como Pneumocystis jirovecii (carini) o por especies de Toxoplasma. Las complicaciones infecciosas, incluida una enfermedad maligna inducida por virus, son las causas más frecuentes de muerte en la población infectada por VIH/SIDA.

    La inmunosupresión puede ser producto de una terapia específica o una complicación del tratamiento. Para mantener vivos los órganos transplantados se administran fármacos y otras terapias de supresión de la respuesta inmunitaria. Los principales inmunosupresores están diseñados para suprimir específicamente el extremo aferente de la respuesta inmunitaria al bloquear la activación de células inmunitarias reactivas al MHC homólogo y otros antígenos presentes en las células del órgano transplantado. Fármacos empleados son tacrolimus, mofetil micofenolato y azatioprina. Sin embargo, si la supresión es rebasada y el paciente experimenta un episodio de rechazo del transplante, la estrategia cambia a la supresión del extremo efector de la respuesta. En estas circunstancias clínicas se usan corticosteroides en dosis altas, pero si no resultan eficaces pueden utilizarse anticuerpos monoclonales humanizados a fin de agotar las células inmunocompetentes.

    Por otra parte, puede presentarse una inmunosupresión comparable, pero indeseable, en pacientes sometidos a quimioterapia para el tratamiento de enfermedades malignas o a un antiinflamatorio para enfermedades autoinmunitarias o enfermedades inflamatorias crónicas, en cuyo caso la inmunosupresión es menos específica y puede afectar al extremo aferente o al efector de la respuesta inmunitaria, con resultados mucho menos predecibles.

    Ambos grupos de pacientes son susceptibles a infecciones. La supresión específica de la respuesta de células T aferente en el transplante los torna particularmente propensos a enfermedades cirales. La infección por citomegalovirus, ya sea por reactivación o por infección de novo, es un problema bien conocido y difícil de resolver en receptores de transplantes. Estos individuos también podrían resultar afectados por dos tipos de enfermedades malignas inducidas por virus. Los que han experimentado varias series de terapia contra el rechazo corren el riesgo especialmente elevado de proliferación de células B inducidas por EBV y del linfoma, conocido como trastorno proliferativo postransplante (PTLD). Los receptores de transplante también presentan múltiples carcinomas de células escamosas, de la piel y de las vías genitales inducidos por virus de papiloma. Los receptores de quimioterapia tienden a presentar más infecciones bacterianas, además de virales. El riesgo de infección bacteriana se relaciona particularmente con supresión de la médula ósea y disminución del recuento de leucocitos.


Inmunosupresión 3EV1




Inmunosupresión 3EV2




Inmunosupresión 3EV3



BIBLIOGRAFÍA:

1. Herrera Fernández Fernando. Fisiopatología. Ed. Manual Moderno. México D.F. 2009.
2. Levison A. David. Reid Robin. Burt Alestair D. Harrison David J. Fleming Stewart. Patología de Muir. 14 Ed. Mc-Graw Hill. México, 2009. 376 págs.
3. Merk Sharp & Dohme. Manual Merck. Ed. Oceano. España, 2006. 914 págs.
4. Parakrama Chandrasoma. Patología General. Ed. Manual Moderono. México D.F. 1999. 1034 págs.
5. Pérez Tamayo Ruy. Principios de Patología. Ed. Interamericana. México, 1991. 124 págs.
6. Raymond Tallis & Howoard M. Fillit Brocklenhurst´s Textbook of geriatric medicine and genontology. Ed. Elsevier Inc. New York. USA. 2009.
7. Robbins y Cotran. Patología Estructural y Funcional. 7a Ed. 

Dr. Víctor H. Loo A.
Esp. Psiquiatría Infantil y de la Adolescencia.
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