Alteraciones genéticas. Bases moleculares


    La genética clínica es la rama de la medicina encargada del diagnóstico, las pruebas y el manejo de las enfermedades causadas por cambios en el genóma humano. La genética clínica profundiza en los mecanismos de las enfermedades y la comprensión de porqué ciertos genes y las proteínas para las cuales codifican se relacionan con una gama de procesos patológicos.


    Estructura básica del ADN.
    La molécula de ADN consta de un azúcar (desoxirribosa) y un armazón de fosfato con bases enlazadas de manera covalente a cada molécula de dosoxirribosa. La base puede ser adenenina (A), citosina (C), guanina (G) o timina (T). La hélice doble de ADN está formada por dos filamentos que corren en direcciones opuestas que se mantienen juntos mediante enlaces de hidrógeno entre las bases. La adenina siempre forma pares con la timina, y la guanina, con la citosina.


    Cromosomas.
    Son los paquetes básicos del ADN del núcleo de una célula. En los seres humanos se encuentra un juego diploide de cromosomas y hay 22 pares de cromosomas en cada célula, llamados autosomas, y 2 cromosomas sexuales. Las mujeres tienen dos cromosomas sexuales homólogos, los cromosomas X, denominados XX, y los varones, un cromosoma X y uno Y. Cada cromosoma tiene un extremo largo, designado extremo "q", y uno corto, el extremo "p"; y al final de cada uno de ellos están los telómeros. Los cromosomas constan de un filamento de ADN que envuelve histonas y que está empacado con otras proteínas para formar una estructura compacta.


    División celular.
    La división celular tiene lugar durante la fase M (mitosis), pero la replicación celular del ADN ocurre en la fase S (síntesis del ADN). Durante dicho ciclo hay varios sitios de control que permiten la reparación de daños del ADN y de errores de replicación ocurridos durante la fase S, y que si la reparación del ADN es imposible, la célula entra en apoptosis.

  • Mitosis. En esta fase, la célula se divide para producir dos células hijas idénticas, tanto la madre como la hija son diploides. Las fases de la mitosis se denominan interfase, profase, prometafase, metafase, anafase y telofase.
  • Meiosis. En esta fase, una célula diploide da lugar a cuatro células hijas haploides. En el ser humano sólo ocurre durante la formación de gametos. La meiosis se desarrolla en dos etapas (I y II). Una de sus características clave es la formación de quiasmas entre cromosomas homólogos durante la meiosis I, fenómeno que permite el intercambio de material o la recombinación entre cromosomas homólogos. Dicha recombinación asegura que, aun cuando uno de cada cromosoma pasa al gameto, el cromosoma es una mezcla de los cromosomas de ambos padres.
    Mosaicismo.
    Normalmente cada célulca somática de un individuo tiene la misma constitución genética, y el mosaicismo es una situación en la cual hay dos o más poblaciones de células con diferentes constituciones genéticas en el mismo individuo, lo cual se produce durante la división de las células somáticas, en la mitosis, luego de la formación del cigoto; en una línea celular se produce una mutación, que puede ser de cualquier tamaño, desde el cambio de una base única en un gen, hasta aneuploidía cromosómica en una línea celular. Los efectos clínicos del mosaicismo no sólo dependen de alteraciones genéticas, sino también del tejido implicado y de la proporción de células afectadas. 

    En el mosaicismo de línea germinal, una proporción de los gametos de un individuo presenta la misma mutación, aun cuando no sea así en otras células. Un gameto afectado por la mutación producirá un niño con una enfermedad hereditaria, en cuyo caso, aunque ninguno de los padres tenga la mutación en la sangre u otros tejidos, se corre el riesgo de tener otro hijo con la misma mutación y, por ende, la enfermedad.

    Cambios genéticos.
    Los cambios genéticos que causan enfermedades varían desde un cromosoma adicional o faltante hasta un cambio de una base única en una secuencia de un gen.

  • Aneuploidía cromosómica. Este término hace referencia a un cromosoma adicional (trisomía) o a la falta de algún cromosoma (monosomía), que por ,lo general es consecuencia de una disyunción durante la meiosis. Casi todos los embarazos de fetos afectados por aneuploidía terminarán en aborto espontáneo, pues sólo algunas aneuplidías cromosómicas son viables. La aneuploidía autosómica más frecuente es la trisomía 21 (síndrome de Down). Las aneuploidías de cromosoma sexual de mayor frecuencia son el síndrome de Turner, en el cual una mujer sólo tiene un cromosoma X (45,X), y el síndrome de Klinefelter, en cuyo caso, el varón tiene dos cromosomas X y un cromosoma Y (47,XXY). Los cariotipos 47,XXX y 47,XYY por lo general se detectan como datos incidentales en el análisis cromosómico; los afectados no suelen mostrar características fenotípicas obvias, aunque puede tener anormalidades sutiles del desarrollo neurológico.
  • Translocaciones cromosómicas. Son intercambios de material cromosómico entre dos o más cromosomas. Si no hay pérdida ni ganancia importante de dicho material, se define como traslocación equilibrada, en caso contrario, como desequilibrada. Un embarazo cuyo feto tiene un complemento de cromosoma desequilibrado a menudo terminará en aborto espontáneo, a veces antes de que se detecte la gestación, pero en caso de que llegue a término, los efectos fenotípicos del desequilibrio que afecta a los autosomas varían mucho, si bien en general incluyen retraso del desarrollo, inclusive grave, además de malformaciones renales, gastrointestinales y cardíacas, con dismorfismo facial.
  • Traslocaciones robertsonianas. En una traslocación robertsoniana, los brazos largos de dos cromosomas acrocéntricas se unen y pierden los brazos cortos, los cuales contienen secuncias de ADN muy repetitivas y genes ARN ribosómicos, de modo que esta pérdida de material no causa fenotipos clínicos. En general, un individuo con traslocación robertsoniana es asintomático, pero podría ser (en especial en varones) presentar abortos espontáneos recurrentes (independientemente de que el portador de la traslocación sea la madre o el padre) o tener un hijo afectado por una aneuploidía cromosómica.
  • Traslocaciones recíprocas. En una traslocación recíproca, el intercambio de material es entre dos cromosomas, en general no homólogos; en la forma equilibrada tampoco suele haber efectos fenotípicos, aunque alguna vez la traslocación puede alterar un gen importante y provocar una enfermedad genética. Una persona con una traslocación recíproca equilibrada puede presentar esterilidad o abortos múltiples, o bien tener un hijo con diversas malformaciones y una traslocación desequilibrada.
  • Reordenamientos cromosómicos somáticos. Durante la mitosis pueden surgir aneuploidías y reordenamientos cromocómicos. En circunstancias normales, hay muchos sitios de control del ciclo celular en los cuales se identifica el desequilibrio cromosómico o se repara la célula o se produce apoptosis. Sin embargo, la pérdida de estos sitios de control y la acumulación subsiguiente de anormalidades cromosómicas es un mecanismo por el cual las células pueden empezar a mostrar transformaciones malignas, si bien rara vez ocurre una translocación somática que active un oncogén; un ejemplo clásico es el cromosoma Filadelfia.
  • Deleciones y microdeleciones cromosómicas. La deleción de un segmento de un cromosoma probablemente sea viable al microscopio si mide más de unas 5 megabases, en tanto que una microdeleción sólo se puede detectar por medio de técnicas más especializadas, como hibridación in situ fluorescente o hibridación genómica comparativa (CGH) de microarreglo. 

    Epigenética.
    El término fue acuñado por Conrad Hal Waddington en 1942 para referirse al estudio de las interacciones entre genes y el ambiente que se producen en los organismos. La epigenética (del griego epi, en o sobre, y -genética) hace referencia al estudio de los factores que, sin corresponderse a elementos de la genética clásica, básicamente los genes, juegan un papel muy importante en la genética moderna, interaccionando con estos primeros, los genes. Estos factores genéticos que son determinados por el ambiente celular en lugar de por la herencia, intervienen en la determinación de la ontogenia o desarrollo de un organismo, desde la fecundación del cigoto en la reproducción sexual hasta su senescencia, pasando por la forma adulta, y que igualmente interviene en la regulación heredable de la expresión génica sin cambio en la secuencia de nucleótidos. Se puede decir que la epigenética es el conjunto de reacciones químicas y demás procesos que modifican la actividad del ADN pero sin alterar su secuencia.



Bases moleculares de las alteraciones genéticas 3EV1




Bases moleculares de las alteraciones genéticas 3EV2






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Referencias:

1. Herrera Fernández Fernando. Fisiopatología. Ed. Manual Moderno. México D.F. 2009.
2. Levison A. David. Reid Robin. Burt Alestair D. Harrison David J. Fleming Stewart. Patología de Muir. 14 Ed. Mc-Graw Hill. México, 2009. 376 págs.
3. Merk Sharp & Dohme. Manual Merck. Ed. Oceano. España, 2006. 914 págs.
4. Parakrama Chandrasoma. Patología General. Ed. Manual Moderono. México D.F. 1999. 1034 págs.
5. Pérez Tamayo Ruy. Principios de Patología. Ed. Interamericana. México, 1991. 124 págs.
http:/www.mhhe.com=medicina=mcphee49e
6. Raymond Tallis & Howoard M. Fillit Brocklenhurst´s Textbook of geriatric medicine and genontology. Ed. Elsevier Inc. New York. USA. 2009.
7. Robbins y Cotran. Patología Estructural y Funcional. 9a Ed.
8. Wikipedia. Enciclopedia libre. https://es.wikipedia.org/wiki/Epigen%C3%A9tica (consultado el 8 de septiembre, 2015)

Dr. Víctor H. Loo A.
Esp. Psiquiatría Infantil y de la Adolescencia
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Víctor H Loo A,
18 ago. 2014 8:39
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