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Neurolépticos Atípicos

publicado a la‎(s)‎ 4 may. 2013 15:11 por Víctor H Loo A   [ actualizado el 4 may. 2013 15:39 ]

En la especialidad de psiquiatría, los neurolépticos además de uso antipsicótico en los trastornos psiquiátricos de la etapa infantil y de la adolescencia, también suelen prescribirse con otros usos, como los: son los trastornos afectivos, trastornos orgánicos y en los trastornos perturbadores de la conducta.

Los neurolépticos atípicos, al contrario que los de primera generación, no sólo disponen de una actividad antagonista dopaminérgica, sino que además actúan a nivel de receptores serotoninérgicos, alfaadrenérgicos, histaminérgicos y colinérgicos, habiéndose demostrado mediante técnicas de medicina nuclear una menor afinidad por los receptores dopaminérgicos D2 que los antipsicóticos clásicos. 

Efectivamente clozapina y quetiapina tienen una baja incidencia de efectos secundarios extrapiramidales a dosis clínicamente eficaces, lo que parece estar relacionado con una ocupación significativamente más baja de receptores de dopamina D2 del estriado (DA D2R) en comparación con los fármacos antipsicóticos típicos. Mediante técnicas de tomografía por emisión de positrones (PET) y tomografía por emisión de fotón único (SPECT) se ha comprobado que la clozapina y la quetiapinatienen una ocupación preferente de receptores DA D2R en la corteza y en regiones límbicas, con niveles más bajos de ocupación D2R putaminal que los encontrados para los antipsicóticos típicos (4).

Seeman y Tallerico encuentran que los beneficios clínicos obtenidos por estos fármacos se deben a su unión a receptores D2 mesolímbicos, lo que asociado a su gran afinidad por los receptores serotoninérgicos justificaría el menor porcentaje de aparición de efectos extrapiramidales5.




En la actualidad disponemos de muchos fármacos antipsicóticos atípicos, aunque los más utilizados son clozapina, quetiapina, olanzapina y risperidona. Como se puede observar en la tabla I, cada uno de ellos tiene un mecanismo de actuación sobre los diferentes receptores, lo que va a determinar el beneficio sintomático y el riesgo de aparición de efectos extrapiramidales. Clozapina y quetiapinatienen menor riesgo de empeorar los síntomas motores de los pacientes con EP, dada su mayor afinidad por los receptores serotoninérgicos, mientras que el uso de olanzapina y risperidona incrementan notablemente el citado riesgo de secundarismo.

La quetiapina es un antipsicótico atípico que muestra gran afinidad por los receptores cerebrales de serotonina (5-HT2) y menor por los receptores cerebrales de dopamina D1 y D26. La quetiapinatambién muestra una gran afinidad por los receptores histaminérgicos y adrenérgicos, con una menor afinidad por los receptores adrenérgicos, y ninguna por los receptores muscarínicos colinérgicos o los receptores de benzodiacepinas (tabla I). Este fármaco provoca una reducción selectiva de la activación de las neuronas mesolímbicas dopaminérgicas frente a las neuronas nigroestriadas que involucran la función motora y muestra mínimo riesgo distónico. Los resultados de múltiples estudios clínicos controlados frente a placebo, algunos de ellos con dosis altas de quetiapina (hasta 750 mg/día), no mostraron ninguna diferencia en cuanto a la incidencia de síntomas extrapiramidales. Ademásquetiapina no produce aumentos sostenidos de la cifra de prolactina. 

En otro trabajo, Seeman analiza las afinidades, y el tiempo de ocupación de los diferentes antipsicóticos a los receptores D2 de la dopamina y de la serotonina (5-HT) e introduce la teoría de “Fast-off D2”. Observa que los antipsicóticos tradicionales, como trifluperazina, pimozida, clorpromazina, flufenazina, haloperidol y flupentixol se unen con más fuerza al receptor D2 de la dopamina, mientras los nuevos antipsicóticos atípicos como la quetiapina, remoxiprida, clozapina, olanzapina, sertindol y ziprasidona se unen de manera más flexible al receptor D2 de la dopamina. Por otro lado, el haloperidol y la clorpromazina, se disocian muy lentamente del radioligando racloprida (30 minutos), mientras que la quetiapina, y la clozapina, se disocian rápidamente (menos de 60 segundos). Estos datos también coinciden con los hallazgos de imágenes cerebrales que muestran como el haloperidol permanece constantemente ligado a receptores D2 en los seres humanos sometidos a dos PET en 24 horas, mientras que, por el contrario, la ocupación de receptores D2 por clozapina o quetiapina casi ha desaparecido después de 24 horas. 

Los neurolépticos atípicos actúan provocando una ocupación transitoria de los receptores D2 y luego rápidamente se separan para permitir la neurotransmisión normal de la dopamina. Para Seeman esta teoría explicaría por qué unos antipsicóticos provocan menos manifestaciones extrapiramidales e hiperprolactinemia y por qué presentan un riesgo relativamente bajo para originar discinesia tardía, así como también por qué la psicosis por L-dopa responde a dosis bajas de antipsicóticos atípicos (7).

Los trastornos del control de los impulsos y los trastornos por abuso de sustancias tienen considerables consecuencias sobre el tratamiento y pronóstico de los trastornos psiquiátricos comórbidos. Con frecuencia, para estos trastornos suelen prescribirse off-label (indicación no contemplada) antipsicóticos de segunda generación (ASG).

Este uso de los ASG trae consigo algunos problemas sistemáticos, como la falta de conocimiento sobre su eficacia a largo plazo y sus efectos, incluidos los efectos secundarios, y la falta de claridad acerca de las dosis en ciertos trastornos y grupos de pacientes, por ejemplo en niños y adolescentes. En esta revisión, describimos las pruebas que respaldan el uso off-label de los antipsicóticos de segunda generación risperidona, olanzapina, clozapina, ziprasidona, quetiapina y aripiprazol en el tratamiento de los trastornos del control de los impulsos y de los trastornos por abuso de sustancias.

Hablamos de estos trastornos de forma conjunta, porque consideramos que la característica central de la impulsividad en ambos trastornos es un posible objetivo de la medicación antipsicótica. Posteriormente, hablamos de los efectos adversos de estos fármacos y consideramos algunas hipótesis sobre el mecanismo de acción en estos trastornos.

Varios ensayos doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo, estudios en régimen abierto y casos clínicos han demostrado que:
  • Risperidona es eficaz en los trastornos por déficit de atención y comportamiento perturbador en niños y adolescentes, en problemas de conducta e inteligencia por debajo de la media y en trastornos de tics, y la olanzapina es eficaz en los trastornos de tics y el trastorno generalizado del desarrollo. Risperidona y olanzapina han resultado ineficaces en los trastornos por consumo de sustancias.
  • En los trastornos de tics, dos ensayos doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo demostraron la ineficacia de clozapina y la eficacia de ziprasidona.
  • No se observaron beneficio alguno de quetiapina en el trastorno generalizado del desarrollo.
  • El beneficio de clozapina, quetiapina y aripiprazol como tratamiento en el abuso y dependencia de sustancias.
  • La eficacia de quetiapina, aripiprazol y ziprasidona en los trastornos por déficit de atención y comportamiento perturbador en niños y adolescentes y en los trastornos de tics.

En todos los ASG, y especialmente con clozapina y olanzapina, se observan efectos secundarios metabólicos tales como hiperglucemia y diabetes mellitus, aumento de peso e hiperlipidemia. Parece, además, que en los niños son más pronunciados que en los adultos. El efecto secundario más frecuente de los ASG off-label en niños, adolescentes y adultos es la sedación.

Se necesitan más ensayos doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo sobre la seguridad y eficacia a largo plazo de los antipsicóticos de segunda generación. Además, se necesita una comparación directa de los ASG entre sí y con la medicación antipsicótica de primera generación para determinar la superioridad de los fármacos específicos en el tratamiento de trastornos específicos.

En estudio con el objetivo de evaluar la mejoría temprana asociada al tratamiento con antipsicóticos atípicos como un predictor de respuesta o remisión posterior en pacientes con manía aguda o episodios mixtos sin rasgos psicóticos.

MÉTODOS. Se realizó un análisis a posteriori de los datos de un ensayo clínico doble ciego, aleatorizado, de 3 semanas de duración
con olanzapina (N = 147) o risperidona (N = 127) para tratar pacientes ingresados de entre 18 y 70 años de edad que cumplían los criterios del DSM-IV para el trastorno bipolar I. La mejora temprana —medida como el porcentaje de cambio (puntos de corte ≥25 % y ≥50 %) en la puntuación total de la escala YMRS (Young Mania Rating Scale)— se evaluó después de 2 días y 1 semana de tratamiento. Para determinar si la mejoría temprana predecía la respuesta o la remisión al final del estudio (semana 3), se calcularon las curvas de características operativas del receptor, la sensibilidad y la especificidad, y los valores predictivos positivos y negativos. El estudio fue realizado entre julio de 2001 y junio de 2002.

RESULTADOS. Entre los 234 pacientes con una reducción ≥25 % en la puntuación total de la escala YMRS en la semana uno, 167 (71,4 %) respondieron y 121 (51,7 %) remitieron al final del estudio. De los 40 pacientes con una mejoría <25 %, 10 (25 %) respondieron y 2 (5 %) remitieron al final del estudio. Un total de 157 pacientes presentaron una reducción ≥50 % en la puntuación total de la escala YMRS en la semana 1, de los cuales 132 (84,1 %) respondieron y 101 (64,3 %) remitieron al final del estudio. De los 117 pacientes con una mejoría <50 %, 45 (38,5 %) respondieron y 22 (18,8 %) remitieron al final del estudio.

CONCLUSIÓN. La mejoría de los síntomas maníacos o mixtos en la semana 1 parece ser un buen predictor de los resultados del tratamiento. Los pacientes con una mejoría insuficiente (reducción <25 % en la puntuación YMRS) presentaban una menor probabilidad de lograr respuesta o remisión en la semana 3. Los pacientes que consiguieron respuesta en la semana 1 (reducción ≥50 % en la puntuación YMRS) presentaban mayor probabilidad de mantener la respuesta al final del estudio. Estos datos sugieren el potencial para evaluar el beneficio del tratamiento de los síntomas maníacos o mixtos después de 1 semana del inicio del tratamiento con olanzapina o risperidona. (20)

En estudio de lo neurolépticos atípicos y ganancia de peso encontraron investigadores que el aumento de peso y problemas metabólicos complican el uso de medicamentos antipsicóticos de segunda generación en niños y adolescentes, segun los autores de un estudio publicado en la revistaJournal of American Medical Association.

En el estudio se incluyó a un grupo de niños de 4 a 19 años de edad con trastornos del espectro esquizofrénico y con comportamiento agresivo que nunca antes habían recibido medicación antipsicótica.

Tras una media de 10,8 semanas de tratamiento, los niños que recibieron el fármaco antipsicótico aripiprazol ganaron una media de 4,4 kg. Los que recibieron la olanzapina ganaron una media de 8,5 kg, mientras que los que fueron tratados con quetiapina ganaron una media de 6,1 kg y los que tomaron risperidona aumentaron un promedio de 5,3 kg de peso. Por el contrario, en el grupo control, que no tomó esta medicación o bien interrumpió el tratamiento, el aumento de peso durante el mismo período fue tan sólo de 0,2 kg.

La olanzapina y la quetiapina, además, se asociaron a cambios significativos en los niveles de colesterol total, triglicéridos y colesterol no-HDL y la risperidona se asoció con aumentos significativos en los triglicéridos. Únicamente el aripiprazol no producía, además, cambios significativos en los parámetros metabólicos de los niños. (21)



Referencias. 

Consultado el 18 de abril, 2013. en: http://www.kernpharmasnc.com/content/quetiapina-dosis-bajas-en-el-control-de-los-s%C3%ADntomas-mentales-que-acompa%C3%B1an-la-enfermedad-de#!/?q=sss/287/290

1. Manzini F, Tassorelli C, Martignomi E, et al. Long-Term evaluation of the effect of quetiapine on hallucinations, delusions and motor function in advanced Parkinson disease. Clin Neuropharmacol. 2004;27:33-7.

2. Wolters E, Berendse W. Management of psychosis in Parkinson´s disease. Curr Opin Neurol. 2001;14:499-504.

3. Jibson Md, Tandon R. New atypical antipsychotic medications. J Psychiatr Res. 1998;32:215-22.

4. Kessler RM, Ansari MS, Riccardi P, Li R, Jayathilake K, Dawant B, Meltzer HY. Occupancy of striatal and extrastriatal dopamine D2 receptors by clozapine and quetiapine. Neuropsychopharmacology. 2006 Sep;31(9):1991-2001. Epub 2006 May 31.

5. Seeman P, Tallerico T. Antypsychotic drug wich elicit little or no parkinsonism bind more loosely than dopamine to brain D2 receptors, yet occupy high levels of these receptors. Mol Psychiatry. 1998;14:41-54.

6. Aranza JR. Guía práctica de farmacología del SNC. 11 Ed. 2009;195-263.

7. Seeman P. Atypical antipsychotics: mechanism of action. Can J Psychiatry. 2002;47(1):27-38.

8. Friedman JH, Factor SAH. Atypical antipsychotics in the treatment of drug-induced psychosis in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2000;15(2):201-11.

9. Dewey RB Jr, O’Suilleabhain PE. Treatment of drug-induced psychosis with quetiapine and clozapine in Parkinson’s disease. Neurology. 2000;55(11):1753-4.

10. Fernandez HH, Trieschmann ME, Burke MA, Jacques C, Friedman JH Long-term outcome of quetiapine use for psychosis among Parkinsonian patients. Mov Disord. 2003;18(5):510-4.

11. Targum SD, Abbott JL. Effi cacy of quetiapine in Parkinson’s patients with psychosis J Clin Psychopharmacol. 2000;20(1):54-60.

12. Menza MM, Palermo B, Mark M Quetiapine as an alternative to clozapine in the treatment of dopamimetic psychosis in patients with Parkinson’s disease. Ann Clin Psychiatry. 1999;11(3):141-4.

13. Weiner WJ, Minagar A, Shulman LM. Quetiapine for l-dopainduced psychosis in PD. Neurology. 2000;54(7):1538.

14. Fernandez HH. Quetiapine for l-dopa-induced psychosis in PD. Neurology. 2000;55(6):899.

15. Fernandez HH, Lannon MC, Friedman JH, Abbott BP. Clozapine replacement by quetiapine for the treatment of drug-induced psychosis in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2000;15(3):579-81.

16. Giménez-Roldán S, Navarro E, Mateo D. Effects of quetiapine at low doses on psychosis motor disability and stress of the caregiver in patients with Parkinson’s disease. Rev Neurol. 2003;36(5):401-4.

17. Twaites BR, Wilton LV, Shakir SA. The safety of quetiapine: results of a post-marketing surveillance study on 1728 patients in England. J Psychopharmacol. 2007;21(4):392-9.

18. Fernandez HH, Trieschmann ME, Friedman JH. Treatment of psychosis in Parkinson´s disease: safety considerations. Drug Saf. 2003;26(9):643-59.

19. Departamento de Psiquiatría, Centro Médico Académico, Ámsterdam, Países Bajos. Case Western Reserve University, 10524 Euclid Ave, 12th Fl, Cleveland, OH 44106, EE. UU. Utilidad clínica de la mejoría temprana para predecir la respuesta o la remisión en la manía aguda: análisis de olanzapina y risperidona. Kemp DE, Johnson E, Wang WV, Tohen M, Calabrese JR. Calabrese JR.

20.  Antipsicóticos de segunda generación off-label para los trastornos del control de los impulsos: revisión. Beduin AS, de Haan L. SNC News 2.

21. (Correll CU, Manu P, Olshanskiy V, Napolitano B, Kane JM y Malhotra AK. JAMA, 2009).

Dr. Víctor H. Loo A.
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